費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌基因指導(dǎo)身細(xì)胞，優(yōu)化它們?cè)谏眢w內(nèi)的功能?；虻奈⑿∽兓赐蛔儯┛赡墚a(chǎn)生重大后果。類似于計(jì)算機(jī)編碼中的故障，基因編碼中的故障可能導(dǎo)致細(xì)胞系統(tǒng)的混亂。但不是所有的突變都是壞的，適應(yīng)性進(jìn)化過程會(huì)選擇型保留那些在酵母菌種群和癌癥中促進(jìn)細(xì)胞快速、甚至不加控制的生長(zhǎng)的突變。

理解酵母適應(yīng)的動(dòng)力學(xué)可以幫助人們理解其他系統(tǒng)，如癌癥中的基因突變動(dòng)力學(xué)的了解。

隨著癌細(xì)胞一代代地復(fù)制，許多突變被傳遞給后代。其中一些只是“搭便車” 的，基本無害，其他是“驅(qū)動(dòng)型”突變，要為癌癥的生長(zhǎng)負(fù)責(zé)。

這種驅(qū)動(dòng)型突變可能是癌癥zui大的優(yōu)勢(shì)，但也可能是其致命弱點(diǎn)：通過對(duì)驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的突變進(jìn)行靶向治療可以抑制癌癥的生長(zhǎng)。

精密醫(yī)學(xué)就提出使用基因組測(cè)序來鑒定負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)患者癌細(xì)胞的突變，然后抑制其表達(dá)。但是為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，必須能夠鑒別導(dǎo)致癌癥突變，但這個(gè)過程困難得近乎大海撈針。

一個(gè)可能的解決方案是：去找更小的海。

利哈伊大學(xué)生物科學(xué)助理教授 Gregory Lang 及其團(tuán)隊(duì)正在探索基因組如何使用酵母實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行數(shù)千年的發(fā)展，酵母的基因組數(shù)量是人類的千分之一。他們的就是烘焙和釀造啤酒中使用的那種酵母。酵母費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌可迅速生長(zhǎng)和復(fù)制，已經(jīng)成為研究無性種群適應(yīng)性進(jìn)化的良好的模式系統(tǒng)。

“酵母每 90 分鐘就可以繁殖一代，24 小時(shí)內(nèi)可以繁殖十幾代，” Lang 說。 “與人類癌細(xì)胞不同，我們可以在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)數(shù)百個(gè)相同的酵母菌種群，然后將其培育數(shù)千代。

Lang 和他的同事們zui近采用了這樣一個(gè)大規(guī)模的方法來量化來自 11 個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)化的酵母菌群的 116 個(gè)突變的增長(zhǎng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)成功的突變只有 20%是驅(qū)動(dòng)型的; 其余的都是搭便車的。他們的結(jié)果已經(jīng)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表，他稱：“搭便車和上位點(diǎn)引起隊(duì)伍動(dòng)態(tài)適應(yīng)人群”，由 Sean W. Buskirk 和 Ryan Emily Peave 共同撰寫。

“如果你想得到一個(gè)促進(jìn)生長(zhǎng)的重要的突變譜圖，那就需要對(duì)個(gè)體突變進(jìn)行全面的研究。要再人類基因上進(jìn)行非常困難。”Lang 說。 “在我們用酵母的實(shí)驗(yàn)中，我們能夠”洗牌“來隔離數(shù)千個(gè)孢子，所有這些孢子都來自同一個(gè)祖先，每個(gè)孢子都有隨機(jī)組合的進(jìn)化突變，這種大規(guī)模的方法使我們能夠測(cè)量每種突變帶來的適合度改變，我們可以量化某些突變或突變的組合對(duì)生長(zhǎng)的重要程度。“

用“洗牌”了解基因突變

一旦 Lang 和同事對(duì)酵母基因進(jìn)行了洗牌，他們就用全基因組測(cè)序來推斷哪些突變或突變的組合推動(dòng)了生長(zhǎng)。

“搭便車的那些基因突變的頻率不會(huì)增加，驅(qū)動(dòng)者則會(huì)以適合度增加的成正比的速度增加。”

Lang 的方法可以測(cè)量所有突變的影響，從而能夠識(shí)別更加微妙的動(dòng)態(tài)變化。

通過直接測(cè)量 1,000 代單株酵母菌株中所有突變的適應(yīng)性影響，研究人員能夠明確地鑒定和定量出影響適合度的驅(qū)動(dòng)型突變。

“我們的結(jié)果與以前基于重復(fù)出現(xiàn)的方法進(jìn)行了比較，我們發(fā)現(xiàn)此前遺漏了一些“弱”或小的效應(yīng)，以及那些罕見突變，”Lang 說。

盡管酵母基因已經(jīng)被廣泛研究過，但此前人們沒有研究過基因間的相互作用。

該小組找到一個(gè)突變組，其中突變組合帶來的適合度增加大于全體基因突變的效應(yīng)的總和。 換句話說，傳遞下來的兩個(gè)突變的交互作用對(duì)生長(zhǎng)產(chǎn)生了積極的影響，而當(dāng)突變單獨(dú)出現(xiàn)，則沒有顯著的效果。

Lang 認(rèn)為和他們?cè)诮湍?strong>費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌中發(fā)現(xiàn)一模一樣的突變不太可能出現(xiàn)在癌癥中。然而理解酵母適應(yīng)的動(dòng)力學(xué)可以幫助人們對(duì)其他系統(tǒng)，如癌癥中的基因突變動(dòng)力學(xué)的了解。